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国 内 肝 癌 治 疗 现 状

国 内 肝 癌 治 疗 现 状

申文江 北京大学第一医院 100034

 

一、肝癌治疗基本概念

1、Child Pugh肝功能评价,依据表1所列出检验结果给患者评分,为A,B,C3

级,即为患者肝功能实际评价。

2、肝细胞肝癌分期(表2),不同分期选择不同的治疗方案。

二、肝癌的主要治疗手段

1、外科:肝切除,肝移植。

2、区域治疗:经肝动脉栓塞治疗

3、局部治疗:

1)影像指导下热消融:包括射频,微波,高强度聚焦超声(HIFU),激光,氩氦刀等。

2)放射治疗:包括伽玛刀,三维适形(3D-CRT)和调强治疗(IMRT),放射性粒子植入等。

3)酒精及消融剂瘤体内注射。

 

表1   Child-Pugh 肝功能评价

项目               评分: 1             2           3

蛋白质(G/hl)          23.5       28.~3.5      <0.28

胆红素(umol/l)         <25        <25-40         >40

凝血酶原时间             <4           4-6         >6

腹水                      无          少            中

脑瘤                      0          Ⅰ-Ⅱ        Ⅲ-Ⅳ

A:5-6分              B:7-9分         C:9-15分

 

表2    Okuda 肝细胞癌分期

项目               评分:    0            1

肿瘤大小                  <全肝50%     >全肝50%

腹水                          无           有

白蛋白(g/dl)                >3           <3

胆红素                        <3           >3

Ⅰ:0分       Ⅱ:1-2分       Ⅲ:3-4分

 

三、肝癌外科治疗

1、肝切除

肝细胞肝癌(HCC)大约有10%~30%为外科切除适应证。70%~90%HCC不能施行手术。HCC即使做了肝切除,复发率也相当高,2年为50%、3年为80%复发。复发的HCC中,约10%~20%可能再手术。80%~90%复发的HCC不能再行外科治疗。

周信达报告1958~2003年肝癌切除术治疗的5851例患者,不同时期5年生存率不同,1958~1973年为4.2%,1974~1988年为22.6%,1989~2003年为41.0%。有805例生存5年以上,小肝癌5年生存率56.1%,大肝癌为34.5%。术后复发二次手术5年生存率60.7%。术后给予肝动脉化疗,使3年复发率从33%降至18%。

Fong(2002)总结1984~2000年16篇文献,5200例肝癌行部分肝切除治疗,1、2、3、5年生存率分别为60~100%,43~80%、34~88%、24~88%,10年生存率11~26%。

复旦大学肝癌研究所认为HCC根治切除适应证定义是:手术无肉眼残留病灶,无远位转移,无门脉癌栓,肿瘤小于3个。1990年1月~1999年12月,HCC手术切除2333例,中位年龄49岁(9~78岁)。结果根治切除1465例(62.8%),1、3、5、10年生存率分别为85.97%,63.86%,51.21%,36.23%;姑息切除868例(37。2%),1、3、5、10年生存率分别为58.02%,29.81%,21.31%,10.59%。影响切除术后长期生存因素是(1)发现途径(HR1.38,95% CI 1.15~1.65);(2)肿瘤大小(HR1.22,95% CI 1.13~1.32);(3)转氨酶值(HR1.34, 95% CI 1.20~1.49);(4)肝硬化(HR1.25,95% CI 1.10~1.43);(5)肿瘤包膜(HR1.35, 95% CI 1.12~1.62);(6)肿瘤分化(HR1.23,95% CI 1.02~1.47)。此外影响预后的因素还包括肿瘤数目,动脉癌栓,肝功能等。该研究所报告姑息切除5年生存率为50%,未行切除为18.2%。复发肝癌再次手术的5年生存率为79.4%,综合治疗为63.9%,未予有效治疗为10.9%。

2.肝移植

大肝癌及伴有肝硬化、门脉高压、上消化道出血的肝癌,Child C级的肝癌为肝移植适应证。小肝癌,肝功能正常者适宜肝切除治疗。

肝移植后主要问题是(1)移植肝肝癌复发;(2)移植肝乙肝感染;肝炎复发率90%,如未经有效治疗,2年内迅速发生肝硬化及死亡;(3)肝移植后抗排异治疗,促使其他癌症发病。

梵嘉报告2001年4月起肝移植200例,平均年龄47岁,其中92.5%伴有乙肝,6%伴有丙肝,0.5%同时伴有乙肝及丙肝。患者中Child-Push A级63.4%,B级28.0%,C级8.5%。术前67.0%的患者未用任何治疗,有33%患者为切除后复发或其他治疗后复发。全部病例中,肿瘤最大径≤5cm占43.5%,>5cm56.5%。病灶单发占32.5%,多发占67.5%。肿瘤>5cm的患者肝移植后予动脉化疗1个月。全组1年、2年生存率分别为72.95%和64.67%;1、2年无瘤生存率分别为69.52%及57.65%。随访6个月以上患者159例,30例复发。其中肝内12例,肺8例,其他器官10例。作者认为影响生存率的独立预后因素为出血、肝功能分级及肿瘤分化程度。影响无瘤生存率的独立预后因子是肿瘤直径及门静脉是否有癌栓。分期越高,复发率越高。

Fong(2002)等总结13篇1100例肝移植的手术死亡率为5%~24%,1、3、5年生存率分别为40~73%,31~59%,20~49%。其中1篇文献报道4年生存率75%。中国文献综述报道肝移植5100例,围手术期死亡率5~20%,原因是术中出血过多,急性心衰,肺水肿,严重感染,呼吸衰竭。术后3、5年生存率分别为60%及40%左右。

移植术前、后处理,至今仍是研究中课题。

四、肝癌热消融治疗

肝癌热消融治疗包括:微波消融,射频消融,高强度聚焦超声(HIFU),激光,冷冻(氩氦刀)。

1、肝癌热凝固和消融治疗的定义:利用某些物理因子对生物组织的热效应,在病灶中产生60~90℃的高温,使肿瘤细胞在短时间内发生凝固性坏死(或称消融),达到治疗目的。

2、微波消融(MWA):MWA是利用微波场造成极性分子和粒子的交频震动摩擦而升温,细胞中蛋白质发生变性凝固,细胞坏死。MWA的设备简单,需要脉冲式微波能量输出机,2450MHz,120W双源输出。此外需用电极针和套管针。治疗肝癌最具潜力,单次能量输出凝固范围3.7×2.6cm,每个肿瘤需治疗两次。如果能增加能量输出,可能扩大消融范围:如用多针或多点组和消融,可治疗靶区较大的肝癌。MWA的缺点是电极针杆温度会急剧升高,引起腹壁皮肤及正常组织灼伤。因此现在使用带套管穿刺针,用水冷或气冷或冷循环电极,使电极针杆温度在体温以下,避免灼伤。

董宝伟、梁萍等报告,1994~2004年MWA治疗396例HCC,705个结节及肿块。治疗后检查结果,超声检查血流消失94.91%,CT无增强92.13%,MRI无增强91.36%,肿瘤完全坏死90%。AFP下降93.31%,AFP达到正常76.39%。副作用有发热82.32%,右上腹痛29.29%,转氨酶升高61.36%,胸水5.3%,针道皮肤烫伤1%,肝被膜下出血2.78%。治疗后1、3、5年生存率分别为93.50%,73.67%,55.10%;1、3、5年复发率分别为24.44%,44.25%和54.92%。

3、射频消融(RFA):电极针插入肿瘤,通过射频电流,靶组织中正负离子在电场中高速震动和摩擦而产生热能,使局部组织升温变性和凝固坏死。可以制造多极针头电极或集束电极,以扩大消融范围。临床使用的为多头扩展式电极针及先端冷却电极针。单次能量输出凝固范围为3.5~4.0cm。RFA使用中的问题是围绕在电极针周围消融的组织干燥焦化,导致能量释放受阻。这是RFA的固有缺陷。

表3            早期HCC不同治疗方法比较

治疗方法       完全灭瘤率      3年生存率       5年生存率

肝切除            100%           68%          43~60%

肝移植            100%         70~80%        50~75%

介入化疗栓塞      62~80%        77%          34~53%

热消融            77~95%      43~73%        33~70%

 

表4    早期HCC不同治疗方法的治疗创伤费用

 

治疗方法          并发症         死亡率       费用

肝切除            14~55%       6~10%       4+

肝移植            5~20%        1~10%       3+

介入化疗栓塞      5~23%          5%         2+

热消融            3~13%       0.3~1.0%     1+

 

RFA治疗肝癌的适应证:单个肝癌≤5cm;多发≤4个,且每个≤3cm。大血管周围肿瘤治疗难度大,因为热能容易被血流带走。治疗HCC疗效,完全坏死率50~93%,复发率1/3,无瘤生存期11~18月。RFA治疗的并发症:头痛、恶心几乎100%,但98%在一周内好转。25%有类似感冒症状。少见严重并发症,如脓肿、肠瘘,种植。一组2320例3554个肝肿瘤,RFA的死亡率0.3%。

吕明德报告,2003年8月至2004年12月,在超声引导下对90例肝癌行RFA治疗,其中原发性肝癌74例,转移性肝癌14例,肝内胆管癌2例。消融结节133个,直径0.8-8.0cm。对≤3cm的肿瘤用单针单点消融,3.1-5.0cm肿瘤用双针两点消融,≥5cm用3~4针多点消融治疗。两针间距2.5-3.3cm。单次能量输出80W,25分钟,单次能量消融范围3.5-4.0cm×4.5-5.0cm。治疗结果,124个结节病灶(93.2%)完全消融。肿瘤≤3cm,消融率94.2%,3.1-5.0cm为91.2%,>5cm为92.3%。随访1-16个月,复发率3.8%.全组11例(12.2%)出现并发症,其中腹腔出血2例,一过性血尿3例,右胸腔大量胸水3例,伤口感染、动静脉血栓。腹腔浓肿各一例。无与治疗相关的死亡。

射频与微波消融相比较,疗效相差不大;如果与5cm以下肝癌手术切除的结果比较,三者疗效相似。射频与微波的进展主要是设法增加组织凝固范围,可采用方法:(1)增加单次能量输出;(2)提高组织热传导性;(3)减少消融中能量损失。

4、高强度聚焦超声(HIFU)治疗肝癌:超声波是机械波,在任何真实媒质中传播都会被途经的媒质吸收转变为热能。通过聚焦手段治疗头发射的超声能量汇聚到病灶上一个很小的空间区域,使该处声强达每平方厘米数千至数万瓦,受照射短时间内达到65度以上,靶区发生凝固性消融,不会损伤周围健康组织。

重庆医大二院报告,56例不能手术切除的肿瘤,肿块直径8.24±3.43cm,43例单发,13例多发。HIFU联合介入化疗,有效率78%,5年生存率56%。介入化疗后无效的病例。HIFU治疗仍然有效。HIFU治疗使肿瘤缩小,AFP下降,症状明显缓解。HIFU治疗的不适应证,治疗区域内不应存在阻碍声波传导的组织或介质,如骨、瘢痕或气体。肿瘤距皮肤<1cm或>15cm,均不适用HIFU。下腔静脉,肾静脉癌栓者禁用,全身衰竭者不用。

5、局部化学消融:在超声,CT或MRI指引下穿刺到肝癌病灶中,注射99.5%无水酒精,或醋酸,盐酸。每周注射1~2次,每次2~10ml,慢速(20~60分钟)注射,以利扩散。适应证为不能手术或拒绝手术的肝癌患者,肿瘤≤5cm,或3个以下的转移性肝癌,结缔组织成分多时,缩短治疗的间歇。

经皮注射无水酒精结合介入化疗治疗,组织学检查 70%的病灶完全坏死。1、2、3年生存率分别为70~85%,38~62%,23%。HCC肿瘤越小生存率越高。病灶内注射无水酒精小肝癌疗效较好。如果肝癌穿破包膜或从单一供血的肝动脉肿瘤,扩散到肝门脉血管系,或肿瘤贴近血管,注入的酒精随血液稀释或流失,血药浓度下降,疗效下降。经皮无水酒精注射治疗肝癌1、3、5年的复发率分别为27%,63%和76%。

注射50%的醋酸,其功效是注射酒精的2~4倍。用70%的醋酸注射可增大凝固坏死的范围。1~2cm的HCC,每次注射醋酸1.4±0.7ml,每周注射2次,总量3.5±1.5ml。适应证是<3cm或<3个的HCC,1年生存率100%,2年生存率92%。疗效优于酒精注射,复发率低于酒精注射。

目前用HCL及胃蛋白酶为主制成的化学消融剂“艾速宁”,每支1ml ,可使 15cm3 的肝肿瘤完全凝固坏死。如肿瘤较大,隔3~5日再重复一次。

6、治疗方法比较:早期HCC指单个病灶≤5c,或≤3cm的结节≤3个。吕明德报告不同治疗方法的结果见表3及表4。<2cm的肝癌,微波治疗优于酒精注射;小肝癌,微波与射频疗效相似,优于手术切除。

对大肝癌及进展期肝癌的治疗:最好用肝切除,争取完全切除肿瘤。不适用肝移植。介入化疗栓塞的局部有效率6%,部分有效率33%。经皮热消融仅使用于部分病例,完全消融率低于50%。

五、肝癌放射治疗

肝癌放射治疗应用日趋成熟。近年来文献报道用立体定向放射治疗(SRT)治疗肝癌取得较好疗效。肝癌放射疗效与放射剂量有关,靶区放射剂量增加10%~20%,肿瘤局部控制率从50%提高到75%。肝正常组织受量若增加4%-10%,放射反应发生率从25%提高到50%。因此肝癌放射治疗时应设法提高肿瘤靶区剂量,同时不增加正常组织的受量。

肝脏正常组织对放射线的耐受较差,全肝放疗耐受剂量25-40Gy/3-5周。局部小野照射的耐受剂量为55Gy/6周。全肝照射时发生10%放射性肝炎的剂量为35Gy,50%肝脏照射发生放射性肝炎的剂量为60Gy,25%的肝脏放射时发生放射性肝炎剂量为95Gy。全肝照射的TD5/5 为25Gy,TD50/5为40Gy。如果有肝硬化或使用化疗药物时,耐受剂量更低。

提高肝癌疗效的主要方法有2:(1)优化计量分割方案;(2)采用SRT及伽玛刀治疗。常规分割治疗后期,肿瘤肝细胞加速再群体化,影响了常规分割的疗效。SRT用低分割单次大剂量的方法,提高肝癌局部控制率,主要是克服了肝细胞的再增殖。Hitoshi报告,小于5cm的肝癌,45Gy/3F,2年控制率71.2%,无严重毒副作用。

1、  伽玛刀治疗

伽玛刀治疗肝癌有许多剂量分布的优点。伽玛刀治疗肝癌的适应证应为:诊断明确,边缘清楚,肿瘤<10cm,肝功能Child-Push A、B级。转移性肝癌T<5-6cm,不能超过3-4个。伽玛刀治疗的禁忌证:(1)梗阻性黄疸,胆红素>51mmol/l;(2)肝内弥散性病灶;(3)肝功能损伤严重,大量腹水;(4)预计生存期2-3个月之内;(5)KPS≤60。

伽玛刀治疗肝癌时治疗计划,可用表5作为参考。PTV=GTV+1cm,50%的等剂量线45-55Gy,单次3-5Gy,每周治疗5次。文献报告用上述方案治疗的19例肝癌,CR21.1%(4例),PR68.4%(13例)总有效率89.5%(17例)。1、2年生存率63.7%和38.2%。Clild-Push A级1、2年生存率均为100%;B级分别为71.1%和35.6%;C级为0。副作用为上腹不适,恶心,呕吐等,均可耐受。

表5      伽玛刀治疗肝癌时的计划

肿瘤直径       边缘等剂量线      边界外放     单次量        次数

<6cm          50%-70%        10-15mm      4-5Gy         8-12次

>6cm          50%-60%        10-15mm      2.5-3.5Gy     8-12次

 

李桂芳等报告介入治疗+伽玛刀联合治疗肝癌,对照组为单介入治疗,两组有效率分别为80%及60%(P<0.05);1年生存率73.3%及63.3%(P<0.05)。康静波等报告介入+伽玛刀治疗与单用伽玛刀治疗对比,两组有效率89%及75%,MST分别为20个月及16个月,2年生存率分别为44.6%及32.9%, P均<0.01。

夏廷毅报告,用介入化疗联合伽玛刀治疗中晚期肝癌的经验。介入治疗可清晰地反应病灶范围,并且使肿瘤缩小,提高放疗剂量减少正常组织损伤。介入的化疗药物还会为放疗增敏。介入化疗可降低远位转移,一般在介入化疗后20~30天开始伽玛刀治疗,根据病灶大小和部位采用不同分割方案,4~6cm直径的肿瘤,每次4~8Gy,总剂量48~60Gy(50%的剂量线),总有效率85%,3年生存率40%,并发症主要为放射性肝炎(肝功能损伤)。总结文献报告,原发及转移肝癌伽玛刀治疗的有效率90.1%(1591/1766)。

2、3D-CRT

肖作平等报告52例原发HCC,KPS≥70,年龄<80岁,Child-Push A级,单发或多发但聚集一处。肿瘤<3cm12例,3-6cm22例,>6cm22例。PTV=GTV,头足方向扩大0.5-2.5cm,其他方向扩大0.5cm。5-7野,优化DVH,90%等剂量线包括PTV,PTV剂量均匀性90%-107%。单次剂量3.45-6.31Gy,每周2-5次,TDF88-99;BED=常规45-60Gy,全肝<35Gy。MST13个月(3-43个月);1-2年生存率64.1%及12.6%。肿瘤<6cm和>6cm的有效率分别为91.7%及45.0%(P<0.007)。本组1例严重放射肝损伤,治疗后3个月死亡。

蒋国梁等报告HCC,先用介入化疗一次大剂量冲击:氟尿嘧啶(FUDR)1g,表阿霉素60~80mg,顺铂40~60mg或羟基喜树碱20mg,或丝裂霉素8~10mg,然后3D-CRT,常规分割≥90%的等剂量线包绕PTV,平均肝剂量<30Gy,V30Gy<33%。46例HCC的MST16个月,1、2、3年生存率分别为60%,36%及25%;剂量大于45Gy的1,2,3年生存率分别为70%,56%和45%;剂量小于45Gy的1、2、3年生存率分割为49%,11%及0,MST12月。9例有动脉癌栓,MST9月,半年及1年生存率为67%及13%;无动脉癌栓37例,MST12月,1、2、3年生存率分别为68%,42%及30%。毒副反应,5例出现急性肝毒性反应,3级者3例。上消化道急性损伤1度3例,1例轻度出血。晚期肝毒性反应2例(4%),黄疸,腹水,AFP升高,死亡。

蒋国梁等还报告单次大剂量3D-CRT治疗HCC的经验,128例中肝功能A级108例,B级20例。CTV458.92±429.8cm3,中位304.5cm3。单次剂量4~8Gy,总剂量38~74Gy。每周治疗3次,结果7例在3个月内死亡,余121例中CR8例,PR59例,NP17例,PD37例,总有效率(CR+PR)55%。1、2、3年生存率分别为65%,43%和33%。影响预后的因子为T,GTV,动脉癌栓,肝硬化。独立预后因子GTV和肝硬化分级。毒性反应急性2级以上的上消化道反应8例,慢性3级以上的消化道反应4例,放射性肝病15%。作者提出肝硬化A级,肝耐受剂量V5<81%,V10<69%,V15<51%,V20<42%,或全肝平均小于19Gy。肝硬化B级不能耐受单次大剂量3D-CRT。

3、  肝癌门静脉癌栓、下腔静脉癌栓及腹腔淋巴结转移的治疗

肝门静脉癌栓一般不能用手术或其他方法治疗,只能用放射治疗。在放疗中,尤以伽玛刀治疗效果最好。门静脉癌栓生存期平均2.7个月,用SRT治疗门静脉癌栓,生存期11个月,且症状改善。肝癌下腔静脉癌栓发病率18.8%,大多数文献报告MST在4个月以下,介入治疗的平均生存期4-5个月。文献报告用EBRT治疗30例,MST12个月。

肝癌腹腔淋巴结转移率为1.6%-5.9%,尸解为25.5%,生存期小于3个月。复旦中山医院报道108例,MST4个月(1-84个月)。腹腔淋巴结转移常发生在肝门区、胰周及腹动脉旁。症状为黄疸,腰背酸痛。伽玛刀治疗有效率98%。

4、  质子治疗

质子线治疗肝癌,可使剂量集中在靶区,周围肝正常组织得到保护。

5、  放射性粒子植入

适应证为HCC,肿瘤最大直径小于5cm,或3个≤3cm的多发病灶。肝原发或转移癌的各种治疗中,粒子植入疗效不能肯定,尚需作出随机分组对比观察。

六、介入治疗

1、适应证

肝动脉插管栓塞化疗是不能手术的肝癌患者首选治疗,近期缓解率高。介入治疗后,癌组织可有不同程度的坏死,肿瘤缩小。

原发或转移肝癌,肿瘤未超过半肝,门静脉畅通,肝功能Child A,无黄疸腹水,或Child B,有少量腹水,先纠正腹水。多发病灶可尽先处理较大的。无权肾衰竭及重要脏器功能障碍。介入治疗可通过肝动脉或肝动脉门静脉化疗栓塞。肝癌的血供95-99%来自肝动脉,正常组织血供70-75%来自门静脉。结扎或栓塞肝动脉后,肿瘤血供减少90%,正常组织血供减少35-40%。

双重化疗栓塞的介入治疗半年生存率44~100%,1、2、3年生存率分别为34.3~66.6%,5.7~31.3%,5.8~16.7%。

2、  介入治疗不能根治肝癌的原因

(1)肿瘤穿出被膜,即从肝动脉系统进入门脉系统后,介入治疗疗效极差。(2)癌病灶最外的5~6层癌细胞没有血管供应,介入的化疗药物难以充分达到外周癌细胞层。(3)介入治疗后10~15%的病灶形成新的侧支循环,影响疗效。介入治疗可与放疗,消融治疗联合进行综合治疗。(4)介入治疗本身也会损伤肝功能。

 
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